Sin el gen Moz, TBX1, un gen responsable del desarrollo normal del corazón, no funcionaba correctamente, los investigadores han encontrado.
Imagen: cosmin4000/iStockphoto
El descubrimiento de un "interruptor" que modifica un gen conocido por ser esencial para el desarrollo normal del corazón podrían explicar las variaciones en la severidad de
los defectos de nacimiento en los niños con síndrome de DiGeorge.
Investigadores de la Walter y Eliza Hall Institute hizo el descubrimiento mientras investigaban el desarrollo fetal en un modelo animal del síndrome de DiGeorge.
El síndrome de DiGeorge afecta a aproximadamente uno de cada 4.000 bebés.
Dr Anne Voss y el Dr. Tim Thomas dirigió el estudio con colegas de desarrollo del Instituto y de la división del Cáncer, publicado en la revista Developmental
Cell.
Dr. Voss dijo que los bebés con síndrome de DiGeorge tienen una mutación en el ADN característico en el cromosoma 22 (22q11 - cromosoma 22, brazo largo, la banda de 11),
pero presentan una serie de leves a graves defectos de nacimiento, incluyendo defectos del corazón y la aorta.
"La variación de los síntomas es tan importante que incluso los gemelos idénticos, con la misma secuencia de ADN exacta, puede tener condiciones muy diferentes",
dijo. "Tenemos la hipótesis de que los factores ambientales son probablemente responsables de la variación, a través de cambios en la forma en que se empaqueta el
material genético en la cromatina," dijo el Dr. Voss.
La cromatina es el material genético que comprende ADN y proteínas asociadas empaquetados juntos en el núcleo de la célula. Marcas químicas que se sientan en la
cromatina modificarlo para instruir a cuándo y dónde cambiar o eliminar genes, lo que hace una gran diferencia para el normal desarrollo y procesos celulares.
El equipo de investigación encontró una proteína llamada MOZ, el "interruptor" que está implicado en la cromatina modificación, fue la clave para explicar la gama de
defectos observados en un modelo animal del síndrome de DiGeorge. "MOZ es lo que llamamos un modificador de la cromatina, lo que significa que es responsable de hacer
marcas en la cromatina que indican a los genes para activar o desactivar", dijo el Dr. Voss.
"En este estudio, mostramos que MOZ regula el gen principal, llamado TBX1, en la supresión 22q11. TBX1 es responsable para el corazón y el desarrollo del arco
aórtico. En modelos de ratones que carecen del gen Moz, TBX1 no funciona correctamente, y los embriones tienen defectos similares del corazón y la aorta a las
observadas en niños con síndrome de DiGeorge. Demostramos que MOZ es crucial para la actividad normal de TBX1, y el nivel de actividad MOZ pueden contribuir a
determinar la gravedad de los defectos en los niños con síndrome de DiGeorge, "dijo el Dr. Voss.
Dr. Voss dijo que el estudio también mostró que la severidad de los defectos de nacimiento en el síndrome de DiGeorge podría verse agravada por la dieta de la madre, sobre
todo si el interruptor MOZ no está funcionando correctamente. El equipo de investigación demostró que la reducción de la actividad MOZ podría conspirar con exceso de
ácido retinoico (un tipo de vitamina A) para aumentar notablemente la frecuencia y la gravedad del síndrome de DiGeorge.
"En nuestro modelo de ratón, hemos visto que el ácido retinoico agravado los defectos observados en ratones con mutaciones en el gen Moz. De hecho, en los
ratones que tenían una copia normal del MOZ y una copia mutada, la descendencia aspecto completamente normal, pero si la dieta de la madre era rica en vitamina A, la descendencia
desarrolló un síndrome de DiGeorge-like. Esto sugiere que MOZ, cuando se combina con una dieta alta en vitamina A (ácido retinoico), puede jugar un papel en el
desarrollo del síndrome de DiGeorge en algunos casos.
"Esta interacción entre el modificador de la cromatina MOZ, el gen TBX1 y ácido retinoico en la dieta da una rara visión de cómo el medio ambiente y las mutaciones genéticas
pueden interactuar en el nivel de la cromatina para causar defectos de nacimiento."
El trabajo es apoyado por el National Health and Medical Research Council de Australia, British Heart Foundation, Centro Australiano de Células Madre y el Gobierno de
Victoria.
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